たぶんDeath汁接種者はほぼ全員、m1Ψとスパイクタンパク質により血栓性微小血管障害症が発症し破砕赤血球が出現している

2022年2月5日土曜日

自然免疫を狂わすm1Ψ (N1-Methylpseudouridine)が齎らすちょっとした事で簡単に砕け散るガラスの肉体

https://tokumei10.blogspot.com/2022/02/m1-n1-methylpseudouridine.html

2022年2月9日水曜日

脳を含めた神経系全体に対して危険な生理作用を引き起こすのがスパイクタンパク質の本質

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 血栓性微小血管障害症（thrombotic microangiopathy: TMA）は、1)細い血管内に血小板のかたまりが生じ（細血管内血小板血栓）、2)血小板が破壊されて減少し（破壊性血小板減少症）、3)そこで赤血球が破壊されて貧血（細血管障害性溶血性貧血）になるという、この3つの特徴をもつ病気の総称です。このように細い血管が障害されることで、腎臓や脳神経を中心とした症状が出ます。TMAの範疇に含まれる有名な症候群として、1924年にMoschcowitzによって最初に報告された血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP）と、溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome: HUS）があります。これらの疾患に典型的な徴候が揃うことは少なく両者を区別することが困難な場合が多いため、TTP/HUSと記載されたり、この2つを包括した病態としてTMAと呼ばれたりします。本稿ではTMAに統一してご紹介します。

症状

TMAに共通する症状として、血小板減少による紫斑、溶血性貧血による全身倦怠感・動悸・呼吸困難、腎機能障害があります。そのなかで、1)腎機能障害が強く出て尿量が減ったり尿が出なくなったりする場合（＝溶血性尿毒症症候群）と、2)腎機能障害は軽度ですがそれに加えて高熱が出たり時間帯によって変動する精神障害（意識障害、気分変動など）が強く出たりする場合（＝血栓性血小板減少性紫斑病）があります。ただし、これらの症状が揃うことはむしろ少ないと言え、両者を区別することは難しいことが多いです。腸管出血性大腸菌が原因となるTMAの場合には、下痢や血便、腹痛といった腸炎症状が最初に生じ、数日後から上記のような溶血性尿毒症症候群を発症することがあります。

診断

TMAは臨床症状、検査所見、末梢血塗抹標本における破砕赤血球の増加により診断することが原則です。血栓性血小板減少性紫斑病と非典型的溶血性尿毒症症候群については厚生労働省の診断基準も参考にします（詳しくは難病情報センターのページをご参照ください）。

血液検査・尿検査では下記の異常を見ます。

• 血小板減少（10万/μL以下） （必発）
• 溶血性貧血（必発）：ヘモグロビン低下、LDH上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下、破砕赤血球
• 腎機能障害：クレアチニン上昇、尿素窒素上昇、蛋白尿、血尿
• ADAMTS13活性低下、抗ADAMTS13抗体（インヒビター）陽性　（後述）
• 便培養（腸管出血性大腸菌によるTMAの場合）

この中でも特徴的なのは破砕赤血球が出現することです（図１）。

病因による分類

近年、TMAの病因の一部が判明し始めており、多彩な病気を含むTMAを病因毎に分類して説明します。

病因が判明しているTMA

1. 感染症

O157やO111といった腸管出血性大腸菌による腸炎のあとに発症するTMAが、TMAの原因として最多と言えます。腸管出血性大腸菌がTMAを発症させるメカニズムにはわかっていないことも多いのですが、この菌の作るベロ毒素が中心的な役割を持っていると推測されています。腸管出血性大腸菌による腸炎にかかり下痢や発熱が出てから4-10日後に血小板減少、細血管障害性溶血性貧血、腎機能障害を来たします（＝溶血性尿毒症症候群の3徴）。溶血性尿毒症症候群の90%は腸管出血性大腸菌によるものと言われています。わが国での2012年の統計では3,766人の腸管出血性大腸菌感染者のうち溶血性尿毒症症候群を発症したのは94人と報告されています。

その他、肺炎球菌によってTMAが発症する報告もありますが、これは極めて稀です。肺炎球菌が産生するノイラミニダーゼが原因と考えられています。

2. 補体制御異常

血小板減少、溶血性貧血、腎機能障害という溶血性尿毒症症候群に特徴的な症状を持ちながら、上記のような腸炎の症状がない患者さんが稀にいます。これを非典型溶血性尿毒症症候群と呼びます。最近、原因の解明が進み、生体防御反応に関わる補体という分子に対する制御機構の先天的な遺伝子異常が報告されつつあります。遺伝子異常で最も多いのがH因子の異常、ついで膜補因子蛋白（MCP）と報告されています。また、H因子に対する後天的な自己抗体産生も原因となる場合があります。これらの遺伝子異常や自己抗体により補体が異常に活性化され、本来は攻撃されないはずの微小血管内皮細胞（血管の壁を形作る細胞）に障害をきたすことで、TMAを発症すると言われています。腸炎に伴う溶血性尿毒症症候群とは異なり、非常に難治性の病気です。先天性でも後天性でも中等症以上であれば医療費助成の対象になっています。

3. ADAMTS13の異常

ADAMTS13はメタロプロテアーゼという一群に属する蛋白切断酵素で、止血に関わるフォンヴィレブランド因子（von Willebrand factor: vWF）のみを切断します。vWFは、もともと血管内皮細胞でUL-vWFM（unusually large-vWF multimer）という大きな塊で産生され、ADAMTS13により細かく切断されて適切な大きさのvWFとなることで、適切な止血作用を持ちます。しかし、ADAMTS13の機能が大きく低下してしまうと、不適切に大きいvWFが残ってしまい、余分な止血作用を発揮し血小板血栓を血管内に生じてしまいます。vWFによる血栓は、血管が細ければ細いほど出来やすいため、微小血管内で血小板血栓が生じ、TMAを発症すると考えられています。

このADAMTS13の活性の低下によるTMAでは、(1)腎機能障害は比較的軽度で、(2)発熱や(3)精神障害が強く出る血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）となることが知られています。(4)血小板減少、(5)溶血性貧血と合わせてTTPの五徴と呼ばれます。ただし、全ての症状が揃うことは30%程度と報告されています。

ADAMTS13の活性が大きく低下する原因としては、先天的な遺伝子異常と、後天的な要因があります。ADAMTS13の先天的な遺伝子異常によりTMAを発症する疾患はUpshaw-Schulman症候群と呼ばれています。生まれたばかりの時から重症の黄疸と血小板減少を生じる稀な疾患です。ADAMTS13の後天的な活性低下の原因としては、ADAMTS13に対する自己抗体（IgG型）が最も重要です。原因が不明なものを特発性、他の疾患によって発症する場合には二次性や続発性などと呼びます。乳幼児から高齢者まで幅広く発症し、男女比は1:2とやや女性に多いと言われています。有病率は人口100万人に4人程度と報告されてきましたが、近年の診断技術の向上のため、最近ではもっと多いものと推測されています。その他、抗血小板薬であるチクロピジンやクロピトグレルが原因となることも知られつつあり、これらを内服している患者さんでは定期的な血液検査で早期発見を行っております。

ADAMTS13活性の測定はTMAの病勢の評価に有用ですが、ADAMTS13活性の低下がないこともあり、この検査のみではTMAの除外はできないことに注意が必要です。血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）の名称で指定難病に登録されており、中等症以上であれば医療費助成の対象になっています）。

4. コバラミン代謝異常

先天的なコバラミン代謝異常で起こる高ホモシステイン血症が、TMAの病態を生じることがあります。非常に重症で新生児・乳児期に死に至る稀な疾患です。

5. キニン

かつて抗マラリア薬として用いられたキニンによりTMAの病態をきたすことが知られています。キニンは副作用が多いため、近年では他の抗マラリア薬が使用されます。

病因ははっきりしないが他疾患との関連が知られているTMA

1. HIV感染

HIVのウイルス自体が直接血管内皮細胞を障害することで、TMAの症状を生じることがあります。ただし稀です。

2. 悪性腫瘍

播種を伴う胃がん、大腸がん、前立腺がんなどの患者さんにTMAを発症することがあります。胃がんや乳がんで使用されるマイトマイシンもTMAに関わることがあります。

3. 臓器移植、造血幹細胞移植

腎移植や肝移植、造血幹細胞移植後にTMAを発症することがあります。移植前に大量に投与される抗がん剤の影響や、移植後に使用されるカルシニューリン阻害薬という免疫抑制薬が関与していると考えられています。ADAMTS13の作用は低下しておらず、微小血管の内皮細胞障害が原因と考えられていますが、未だ詳しいメカニズムは不明です。

4. 膠原病

全身性エリテマトーデスの2-8%程度にTMAが合併すると言われています。メカニズムは不明な点もありますが、ADAMTS13に対する自己抗体や、血小板に発現するCD36という糖蛋白に対する自己抗体が産生されることで、微小血管の内皮細胞障害が生じTMAを発症するものと推察されています。全身性エリテマトーデスの患者さんに血小板減少症が生じた場合には様々な原因を想定して検査を進めますが、その中でTMAの可能性を忘れないようにしなければなりません。さらにTMAの症状の一つとして精神症状がありますが、全身性エリテマトーデス自体でも精神症状が出る可能性があります。全身性エリテマトーデスの場合には精神症状の変動が少なくだんだん悪くなっていく傾向にありますが、TMAによる精神症状が時間帯によって大きく変動することが特徴なので、両者を区別することができます。ADAMTS13活性は低下することもあれば正常の場合もあります。

また、強皮症にも合併しやすいことが知られています。強皮症腎クリーゼの50-70％以上においてTMAが併発し、TMAが先行することもあります。その他、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎/皮膚筋炎などでも稀ですがTMAを合併することがあります。

膠原病に合併するTMAにおいて、ADAMTS13活性の著減（0.5％未満）例は5-23％程度であり、原因が不明のTMAにおいては70％程度で同活性が著減していたことと比べて、低率であることが特徴です。

5. 妊娠

妊娠とTMAとの関係はあきらかでありません。ただ、妊娠後期に発症する子癇やHELLP症候群はTMAに類似した病状になることがあります。

6. 糸球体腎炎

ある種の糸球体腎炎とTMAが合併することもあります。いずれも補体が関与しているものと考えられています。

7. その他の遺伝疾患

8. 分類不能

TMAとの鑑別が必要な別の病態

TMAの診断のためには、他の疾患の可能性を否定しなければなりません。血小板が減少する他の病態として、播種性血管内血液凝固症（DIC）、免疫性血小板減少症（ITP）、血球貪食症候群（HPS）、薬剤などによる骨髄低形成、劇症型抗リン脂質抗体症候群（CAPS）、ヘパリン起因性血小板減少症、サイトメガロウイルスなどの感染症などがあり、これらとの区別が重要になります（表１）。

DIC：播種性血管内血液凝固症、ITP：免疫性血小板減少症、HPS：血球貪食症候群、CAPS：劇症型抗リン脂質抗体症候群、LA：ループスアンチコアグラント、PS/PT：ホスファチジルセリン依存性プロトロンビン

治療

TMAの治療は、その原因によって異なりますが、基本は血漿交換療法になります。血漿交換は新鮮凍結血漿（FFP）の補充（50-80 mL/kg/日）を3-5日連続して行います。血小板数や腎機能をみながら実施間隔を調整します。著効例では血漿交換を1-3回実施すると効果がみられますが、効果判定のために血漿交換を10回程度まで実施することが多いです。

腸管出血性大腸菌によるTMAの場合

基本的には自然に治癒するため、症状に合わせた治療を行います。腎機能障害が重度の場合には一時的な血液透析を行うことがあります。治療成績は良好です。

ADAMTS13の先天的な遺伝子異常によるTMA（Upshaw-Schulman症候群）の場合

ADAMTS13を補充するために2-3週間おきに新鮮凍結血漿の輸注が必要になります。

ADAMTS13の後天的な異常によるTMAの場合

かつては極めて重症で難治性の病気でしたが、血漿交換という治療の有効性が確立してからは治療成績が大きく向上しています。ステロイドが併用されることもあります。

膠原病に伴うTMAの場合

血漿交換の有効性が知られるようになってからは治療成績が向上しています。ADAMTS13活性が著減（0.5％未満）し、抗ADAMTS13抗体（インヒビター）が陽性の場合（定型的TMA）には、血漿交換療法に加えて、自己免疫を抑制するためにステロイド大量療法を追加します。治療抵抗（薬物がききにくい）例や再発例にはシクロホスファミド（商品名：エンドキサン®）間欠静注療法やシクロスポリン（商品名：ネオーラル®）などの免疫抑制薬を併用します。さらに、最近では、保険適用はありませんが抗CD20キメラ抗体のリツキシマブ（商品名：リツキサン®）の有効例も報告されています。ADAMTS13活性が著減する例ではインヒビター陽性になることが多く、血小板減少が高度である一方で腎障害は少ないのが特徴です。

一方、ADAMTS13活性が著減していない（0.5％以上）例（非定型TMA）では、ステロイドや免疫抑制薬による免疫抑制療法の必要性について議論が分かれていますが、血漿交換のみで改善が乏しい例や再発例には、免疫抑制療法が実施されることが多いです。但し、強皮症に合併したTMAでは免疫抑制療法で改善が乏しく予後（病気の見通し）が悪くなることがあります。この場合、免疫グロブリン大量療法や脾摘が試され有効との報告もありますが、効果が無い場合もあります。非定型TMAでは腎障害が多くみられ、予後が悪い傾向があります。

強皮症の腎クリーゼに伴うTMAに対する治療は原則不要で、アンギオテンシン変換酵素阻害薬の投与によって血圧のコントロールができればTMAも改善することが多いです。

臓器移植、造血幹細胞移植に伴うTMAの場合

血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）で有効な血漿交換は、移植後のTMAに対して効果的でありません。治療方法は現時点で確立されておらず、予後は極めて不良です。

なお、TMAは血小板が減少する病気なので血小板を補充すればよいと思われがちですが、血小板輸血は原則禁忌になります。なぜなら、新しく補充された血小板が、血管内の血栓をさらに増大させてしまい症状が悪くなってしまうからです。但し、出血傾向が非常に強い場合には、血漿交換直後に血小板を注意して投与する場合もあります。

また、アスピリンなどの抗血小板剤の効果については不明ですが、急性期には無効で、治った後の再発予防に用いることが多いです。

生活上の注意

腸管出血性大腸菌による腸炎を発症した場合には4-10日にTMAの症状が出現する可能性があります。紫斑が出現したり、鼻血や歯グキからの出血が増えたりした場合には、速やかに医療機関を受診してください。TMAを発症したら基本的に入院治療になります。場合によっては再発することがあるため、退院されたあとに同様の症状が出てきた場合には速やかに受診するようにしてください。

慶應義塾大学病院での取り組み

上記のようにTMAは様々な原因で生じます。各科の医師がTMAの早期発見に努め、破砕赤血球やASAMTS13活性などの検査を積極的に施行しております。血漿交換療法や免疫抑制療法を含めて適切な治療を選択し治療効果の向上に努めています。

さらに詳しく知りたい方へ

• 難病情報センター
  血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、非典型溶血性尿毒症症候群の各疾患名で検索してください。
• 腸管出血性大腸菌Q&A（厚生労働省）
  
• 慶應義塾大学医学部リウマチ・膠原病内科

文責： リウマチ・膠原病内科
最終更新日：2017年2月23日

https://kompas.hosp.keio.ac.jp/contents/000738.html

2022年1月13日木曜日

定期的に他人の血液を注入しなければ生きていけない吸血鬼は死ぬべし

https://tokumei10.blogspot.com/2022/01/blog-post_43.html

まあほぼ確実にDeath汁接種者の血液じゃダメダメでしょうなあ・・・

Death汁低接種国で血液泥棒が暗躍しまくり闇輸血用血液市場が臓器売買市場より需要が多くなり急成長しそうですな。

アフリカはHIVでダメかもしれんけど・・・

シノバック接種者はどうなんでしょうかねえ・・・

南米方面のデータからはダメダメのようですが・・・（爆ｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗ